Dermatite atopica in adolescenti e adulti: risposte elevate e rapide con upadacitinib in monoterapia secondo i risultati di studi in corso
Nei pazienti adulti e adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave, la monoterapia con upadacitinib ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari degli studi di fase 3 Measure Up 1 e 2. I risultati a 16 settimane dei due trial sono stati presentati in occasione del 29° Congresso dell’Accademia Europea di Dermatologia e Venereologia (EADV).
Gli studi Measure Up 1 e Measure Up 2
Gli studi Measure Up 1 e 2 sono due trial clinici di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, disegnati per valutare efficacia e sicurezza di due dosi di upadacitinib somministrati come monoterapia rispetto al placebo.
Gli studi hanno arruolato 847 (Measure Up 1) e 836 (Measure Up 2) pazienti adolescenti (dai 12 ai 17 anni e di peso corporeo ≥ 40 kg) e adulti (dai 18 ai 75 anni), con dermatite atopica nella forma da moderata a severa di malattia (≥10% superficie corporea interessata dalla malattia, Eczema Area and Severity Index, EASI, ≥ validated Investigator’s Global Assessment per la dermatite atopica, vIGA-AD, ≥3 e Worst Pruritus Numerical Scale, NRS, ≥ 4). Dei pazienti arruolati, rispettivamente 124 e 104 in Measure Up 1 e 2 erano adolescenti.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1:1 a ricevere upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg, o placebo, una volta al giorno per un periodo di 16 settimane.
Gli endpoint principali dello studio erano la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione ≥75% dell’indice EASI (EASI75) e la percentuale di soggetti che ottenevano un punteggio vIGA-AD di 0 o 1 (pelle integra o quasi integra), con una riduzione ≥ 2 gradi rispetto al basale, entrambe a 16 settimane.
Sono stati anche valutati endpoint secondari riguardanti il miglioramento della clearance cutanea, del prurito e la qualità della vita. La sicurezza è stata valutata per monitorare gli eventi avversi.
Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale erano ben bilanciate tra i tre gruppi di trattamento. Il punteggio EASI mediano al basale nello studio Measure Up 1, con le dosi da 15 e 30 mg di upadacitinib e placebo era rispettivamente pari a 30,6 (12,8), 29,0 (11,1) e 28,8 (12,6). L’EASI mediano al basale nello studio Measure Up 2, nei tre gruppi di trattamento, era pari a 28,6 (11,7) 29,6 (12,2) e 29,1 (12,1). La proporzione di pazienti con vIGA-AD severo era rispettivamente pari al 45,2%, 46,0% e 44,5% in Measure Up 1 e al 54,3%, 55,3% e 55,0% in Measure Up 2.
Risultati di efficacia
Entrambi gli studi hanno raggiunto tutti gli endpoint, dimostrando la superiorità di upadacitinib 15 mg e 30 mg, rispetto al placebo. In entrami gli studi, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’EASI 75 o un valore di vIGA-AD di 0 o 1 alla settimana 16 era significativamente superiore (p<0,001) con entrambe le dosi del farmaco, rispetto al placebo. In particolare, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’endpoint primario relativo all’EASI 75 era pari al 69,9% con la dose da 15 mg di upadacitinib, del 79,7% on la dose da 30 mg del farmaco e del 16,3% con placebo, alla settimana 16 nello studio Measure Up1. Nello studio Measure Up 2, tali valori erano rispettivamente pari al 60,1%, 72,9% e 13,3%. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario relativo al vIGA-AD 0/1 era pari rispettivamente al 48,1%, 62,0% e 8,4% nello studio Measure 1 e al 38,8%, 52,0% e 4,7% nello studio Measure 2, a 16 settimane.
Alla settimana 16, la dose da 30 mg di upadacitinib ha ottenuto una risposta numericamente più elevata rispetto alla dose da 15 mg del farmaco per entrambi gli endpoint co-primari e gli endpoint secondari, inclusi i miglioramenti della clearance cutanea, del prurito e della qualità della vita.
Inoltre, nella valutazione di tutti gli endpoint è stata osservata una notevole velocità di risposta a upadacitinib. Ad esempio, il miglioramento del prurito è stato riportato dopo solo un giorno dalla somministrazione della prima dose del farmaco.
Risultati di sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, entrambe le dosi del farmaco sono state ben tollerate nei pazienti adolescenti o adulti. L’incidenza di eventi avversi severi o che hanno portato all’interruzione del trattamento era ridotta e simile tra i tre gruppi in studio. Gli eventi avversi associati al trattamento più comunqmente riportati sono stati acne, infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringiti, emicrania, aumento dei livelli plasmatici di creatinina fosfochinasi (solo in Measure Up 19 e dermatite atopica. Non sono stati osservato nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati precedenti, ad eccezione di una elevata incidenza di acne.
Come ha spiegato Emma Guttman-Yassky Icahn del Dipartimento di Dermatologia della School of Medicine di Mount Sinai, New York, durante la sua presentazione, “I risultati degli studi Measure Up-1 e 2 dimostrano l’efficacia del farmaco alla dose da 15 e 30 mg, rispetto al placebo. I miglioramenti sono stati osservati per tutte le manifestazioni cliniche della dermatite atopica, dalla clearance cutanea, al prurito, alla qualità della vota riportata dai pazienti. Inoltre, la dose del farmaco da 30 mg ha portato a miglioramenti superiori rispetto a quella da 15 mg per tutti gli endpoint primari e secondari. I dati hanno dimostrato una notevole velocità di risposta al farmaco, perché i miglioramenti sono stati osservato dopo pochi giorni dalla somministrazione della prima dose. Una grande percentuale di pazienti ha ottenuto l’EASI 90 e 100 e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza, rispetto ai dati che avevamo a disposizione sulla molecola”.
Upadacitinib
Upadacitinib è un inibitore orale selettivo e reversibile delle Janus chinasi (JAK) in monosomministrazione giornaliera, studiato in diverse malattie infiammatorie immuno-mediate. È stato progettato per avere una maggiore potenza inibitoria per la JAK1 rispetto a JAK2, JAK3 e alla tirosina chinasi 2 (TYK2).
Nell’agosto 2019 ha ricevuto l’approvazione della Fda per i pazienti adulti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva con risposta inadeguata o intolleranza al metotrexato. Nel dicembre 2019 ha ottenuto l’approvazione europea per il trattamento degli adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave con risposta inadeguata o intolleranza a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia. Sono in corso studi di fase III nella dermatite atopica, artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, morbo di Crohn, colite ulcerosa e arterite a cellule giganti.
Guttman-Yassky, Safety and Efficacy of Upadacitinib Monotherapy in Adolescents and Adults with Moderate-to-severe Atopic Dermatitis: Results From 2 Pivotal, Phase 3, Randomized, Double-blinded, Monotherapy, Placebo-controlled Studies (Measure Up 1 and Measure Up 2), 29° EADV Congress.