Ipercolesterolemia refrattaria: evinacumab riduce in add-on del 50% i livelli di colesterolo-LDL secondo uno studio di fase II
Il farmaco sperimentale evinacumab ha ridotto il colesterolo delle lipoproteina a bassa densità (LDL) del 50% in pazienti con ipercolesterolemia refrattaria la cui condizione era resistente ai trattamenti standard. Lo dimostra uno studio di fase 2 della Icahn School of Medicine at Mount Sinai e altri centri accademici mondiali. I risultati sono stati presentati ” all’American Heart Association Scientific Sessions 2020 e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Evinacumab (prodotto da Regeneron) è un anticorpo monoclonale completamente umano che funziona mediante un meccanismo diverso rispetto ai farmaci esistenti che puntano a portare il colesterolo pericolosamente alto a livelli normali quando combinati a terapie ipolipemizzanti alle dosi massime tollerate in persone con ipercolesterolemia familiare, frequente condizione ereditaria difficile da trattare.
«Il nostro studio – che valuta la sicurezza e l’efficacia di evinacumab – dimostra che si può ridurre il colesterolo-LDL della metà nei pazienti non in grado di raggiungere i target delle linee guida nonostante la terapia ipocolesterolemizzante massimamente tollerata» ha confermato il ricercatore principale Robert Rosenson, Professore di Medicina (Cardiologia) e Direttore dei Disturbi Cardiometabolici presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
Inibizione dell’angiopoietin-like protein 3
«Evinacumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce l’angiopoietin-like protein 3 (ANGPLT3) e riduce i livelli di colesterolo-LDL attraverso una pathway indipendente dal recettore LDL. Studi genetici hanno dimostrato che è noto come le persone che sono prive o hanno bassi livelli di ANGPTL3 abbiano livelli molto bassi di colesterolo LDL per tutta la vita e raramente soffrono di malattie cardiovascolari aterosclerotiche».
L’ipercolesterolemia grave è definita dall’avere un colesterolo-LDL non trattato a livelli superiori o uguali a 190 mg per decilitro. L’ipercolesterolemia familiare è presente in 1 una persona su 313, ma è molto più comune nei pazienti con malattia cardiovascolare a esordio precoce, che si verifica in 1 paziente su 15.
Le linee guida American Heart Association(AHA)/American Congress of Cardiology(ACC) 2018 raccomandano un obiettivo di colesterolo-LDL inferiore o uguale a 70 mg per decilitro in pazienti con rischio molto elevato di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, e obiettivi più aggressivi sono stati stabiliti dalle linee guida della European Society of Cardiology (ESC) con la raccomandazione di abbassare il colesterolo-LDL a 55 mg/dL o a un livello inferiore.
Questi obiettivi si sono dimostrati difficili da raggiungere per i pazienti con ipercolesterolemia attraverso la “tripla terapia” standard costituita da una statina ad alta intensità, un inibitore PCSK9 ed ezetimibe, farmaco che limita l’assorbimento del colesterolo a livello intestinale.
«C’è un “unmet need” di agenti specifici per l’ipercolesterolemia refrattaria che utilizzino un percorso indipendente dal recettore LDL» spiega Rosenson. «Se approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, evinacumab può potenzialmente colmare tale divario clinico per i pazienti, riducendo il colesterolo-LDL gravemente elevato».
Tra i partecipanti, molti con forma familiare eterozigote
Lo studio multicentrico di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo condotto coni evinacumab comprendeva 272 pazienti con ipercolesterolemia primaria, tra cui una maggior parte con una diagnosi di ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), forma ereditaria di ipercolesterolemia più spesso causata da mutazioni del gene del recettore LDL.
Tutti i soggetti avevano un’ipercolesterolemia refrattaria, con un livello di colesterolo-LDL allo screening di 70 mg per decilitro o superiore con aterosclerosi o di 100 mg per decilitro o superiore senza aterosclerosi. L’endpoint primario era la variazione percentuale rispetto al basale del livello di colesterolo-LDL alla settimana 16 con evinacumab rispetto al placebo.
In totale, i 272 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato ai seguenti gruppi: evinacumab sottocutaneo alla dose di 450 mg a settimana (40 pazienti), 300 mg a settimana (43 pazienti) o 300 mg ogni 2 settimane (39 pazienti) o placebo (41 pazienti ); oppure evinacumab per via endovenosa alla dose di 15 mg per kg di peso corporeo ogni 4 settimane (39 pazienti) o 5 mg per kg ogni 4 settimane (36 pazienti) o placebo (34 pazienti).
Risultati molto positivi sia in somministrazione sottocutanea che endovenosa
Il team di ricerca ha trovato che la somministrazione sottocutanea dell’agente a 450 mg settimanali ha provocato un abbassamento del colesterolo-LDL del 56% e del 52,9% alla dose di 300 mg settimanali rispetto al gruppo placebo. Con la somministrazione mensile endovenosa di 15 mg/kg di evinacumab, la riduzione del colesterolo-LDL è stata del 50,5% rispetto al gruppo placebo. Tutti i pazienti che ricevevano evinacumab erano sottoposti a terapie di fondo ipolipemizzanti.
Evinacumab è risultato ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. Un paziente trattato con evinacumab sottocutaneo ha manifestato difficoltà a respirare e un altro ha avuto una lieve reazione anafilattica: entrambi hanno interrotto la terapia con il farmaco e i loro sintomi sono migliorati con altri trattamenti. Nello studio sono stati segnalati due decessi, che però sono stati collegati alle condizioni di salute sottostanti.
«Il nostro studio dimostra che un regime di evinacumab sottocutaneo o per via endovenosa può avere un impatto significativo nei pazienti con ipercolesterolemia refrattaria» osserva Rosenson. «Se approvato per l’uso in questo ambito, evinacumab potrebbe potenzialmente dotare i cardiologi di una nuova importante terapia add-on per portare (o avvicinare) i pazienti con HeFH al loro target di abbassamento del colesterolo-LDL».
Da sottolineare, infine, che evinacumab è sotto esame degli enti regolatori degli Stati Uniti e dell’Unione europea come aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, un’altra forma – più grave – di ipercolesterolemia familiare.
Riferimento bibliografico:
Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, Baum SJ, Stroes ESG, Ali S, Khilla N, Hamlin R, Pordy R, Dong Y, Son V, Gaudet D. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Nov 15. [Epub ahead of print] doi: 10.1056/NEJMoa2031049.
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