Ipertensione, sembra promettente il nuovo farmaco sperimentale anti RNA sviluppato da Alnylam. Si dovrebbe dare ogni 3 mesi
Farsi una iniezione sottocute ogni 3 mesi e tenere sotto controllo la pressione elevata. Sembra un sogno per chi ogni giorno deve assumere uno o più farmaci per controllare l’ipertensione con il rischio concreto di una aderenza non ottimale che inficia il controllo di questo grave fattore di rischio cardio cerebro vascolare.
Questa è la prospettiva concreta del nuovo farmaco sperimentale messo a punto da Alnylam, società di punta nella terapia dell’RNAi, per il quale oggi l’azienda ha annunciato i dati positivi provvisori dello studio di Fase 1 in corso con ALN-AGT nel trattamento dell’ipertensione. Il farmaco è basato sulla tecnologia della RNA interference e ha come bersaglio l’angiotensinogeno epato-espresso (AGT).
I risultati dello studio sono stati presentati all’Heart Association (AHA), che si è svolto virtualmente dal 13 al 17 novembre 2020 e provengono dallo studio in corso della Fase 1 dell’ALN-AGT. Lo studio è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a singola dose ascendente (SAD), che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l’attività farmacocinetica e farmacodinamica preliminare di ALN-AGT in pazienti con ipertensione lieve o moderata, che erano naive al trattamento o avevano interrotto altri farmaci antiipertensivi.
I pazienti (N=60) avevano un’età media di 52 anni (range 35 – 65) e una pressione sanguigna sistolica (SBP) e diastolica media di 24 ore (DBP) di 139 ( deviazione standard [SD] +/- 8) millimetri di mercurio (mm Hg) e 86 (SD +/- 7) mm Hg, rispettivamente. I pazienti sono stati arruolati in coorti di dose ascendente di 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg ALN-AGT (N=12 per coorte; 2:1 randomizzazione di ALN-AGT:placebo).
Rispetto al placebo, i pazienti trattati con ALN-AGT hanno sperimentato riduzioni dose-dipendenti dei livelli sierici di AGT – l’unico precursore di tutti i peptidi dell’angiotensina, compreso il potente vasocostrittore angiotensina (Ang) II.
Nella coorte di dose di 200 mg, la riduzione media (+ / – errore standard [SE]) di AGT a 8 settimane era 94,9 + / – 1,6 per cento. Riduzioni di oltre il 90 per cento persistenti per 12 settimane dopo singole dosi di 100 o 200 mg sono stati osservati, con fino al 97,6 per cento di AGT abbattuto a 200 mg. La durata del knockdown dell’AGT supporta il potenziale di un dosaggio trimestrale e possibilmente anche di un dosaggio meno frequente.
Il controllo subottimale della pressione sanguigna (BP) è il più comune fattore di rischio attribuibile alle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e una delle principali cause di progressione delle malattie renali croniche.
Nello studio di Fase 1, l’abbassamento della BP è stato osservato in concomitanza con il knockdown di AGT, con una riduzione superiore a 10 mm Hg di SBP media su 24 ore osservata alla settimana 8 in coorti che ricevono dosi di 100 o 200 mg, come misurato dal monitoraggio ambulatoriale della BP (ABPM).
Con la dose di 200 mg, le riduzioni medie della BP (+/- SE) a 8 settimane sono state di 11,0 +/- 2,4 mm Hg per la sistolica e di 7,7 +/- 1,1 mm Hg per la BP diastolica. Sono state osservate riduzioni massime fino a 19,0 mm Hg e 12,3 mm Hg rispettivamente in SBP e DBP.
“Crediamo che questi dati iniziali per ALN-AGT supportino il potenziale di un approccio fondamentalmente nuovo nella gestione dell’ipertensione, una malattia in cui l’innovazione manca da decenni. Con circa la metà di tutti i pazienti ipertesi che soffrono di uno scarso controllo della BP, c’è una significativa necessità di nuove terapie che consentano di ottenere una migliore aderenza del paziente e un controllo sostenuto della BP tra gli intervalli di dosaggio”, ha detto Lauren Melton, Senior Director, Program Leader, Programma ALN-AGT di Alnylam. “Bloccando la fonte di tutti i peptidi dell’angiotensina attraverso il silenziamento dell’AGT mediato dall’RNAi, crediamo che l’ALN-AGT abbia il potenziale per un effetto farmacodinamico prolungato, una somministrazione di dosaggio poco frequente e una riduzione sostenuta della BP, che potrebbe aiutare i pazienti a raggiungere e mantenere il loro obiettivo di BP, riducendo così il rischio di malattie cardiovascolari senza il peso di più farmaci giornalieri”.
L’ALN-AGT ha dimostrato di essere generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza accettabile per uno sviluppo continuo. La maggior parte degli eventi avversi (AE) sono stati di gravità lieve o moderata e si sono risolti senza intervento, con l’AE più comune che consiste in reazioni lievi e transitorie del sito di iniezione in 5 pazienti su 40 (12,5%) che ricevono ALN-AGT. Non ci sono stati elevazioni clinicamente significative nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), creatinina sierica o potassio sierico, e nessun paziente ha richiesto l’intervento per l’ipotensione. Non sono stati riscontrati AA gravi correlati al trattamento, decessi o AA che abbiano portato all’astinenza dallo studio.
“L’ipertensione è riconosciuta come un fattore di rischio modificabile per le malattie cardiovascolari e uno dei principali fattori che contribuiscono alla morte e alla disabilità in tutto il mondo. Nonostante la disponibilità di un’efficace terapia antipertensiva, il trattamento per gli obiettivi di pressione arteriosa raccomandati dalle linee guida rimane subottimale nella pratica clinica. Mentre una serie di fattori sono probabilmente responsabili di questa carenza di trattamento, l’elevato carico di pillole per il paziente e l’incoerente aderenza alle terapie prescritte possono giocare un ruolo importante”, ha detto Akshay Desai, direttore del programma di cardiomiopatia e scompenso cardiaco della divisione cardiovascolare del Brigham and Women’s Hospital e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School. “I risultati dello studio intermedio di Fase 1 dell’ALN-AGT suggeriscono che una riduzione della pressione sanguigna dipendente dalla dose e duratura che persiste fino a 3 mesi dopo una singola dose sottocutanea sono promettenti e possono offrire un nuovo percorso per assicurare una migliore aderenza al trattamento e un migliore controllo della pressione sanguigna. Ulteriori studi per stabilire la sicurezza e l’efficacia clinica di questo approccio sembrano giustificati”.
Informazioni sullo studio ALN-AGT di Fase 1
Questo studio di Fase 1 è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola (SD) e a dosi multiple (MD) controllate da un comparator attivo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici dell’ALN-AGT somministrato per via sottocutanea in pazienti con ipertensione essenziale.
Lo studio sarà condotto in quattro fasi: fase a dose ascendente singola (SAD) nei pazienti ipertesi; fase SD nei pazienti ipertesi con assunzione controllata di sale; fase MD nei pazienti ipertesi obesi, con dosi orali una volta al giorno di irbesartan (bloccante del recettore dell’angiotensina II) usato come comparator attivo; e fase SD a etichetta aperta con co-somministrazione di irbesartan nei pazienti ipertesi. I pazienti saranno randomizzati 2:1 ALN-AGT a placebo o ALN-AGT a irbesartan. L’arruolamento previsto per questo studio, comprese le coorti opzionali, è di 184 pazienti.
Informazioni sul farmaco sperimentale ALN-AGT
ALN-AGT è un anti angiotensinogeno (AGT) che si basa sulla tecnologia della RNAi (AGT) in fase di sviluppo, somministrato per via sottocutanea, per il trattamento dell’ipertensione nelle popolazioni ad alto bisogno insoddisfatto.
L’angiotensinogeno è una proteina presente nel plasma, sintetizzata e secreta soprattutto dal fegato. E’ composto da 452 aminoacidi e viene convertito in angiotensina-I dalla renina, un enzima proteolitico sintetizzato nell’apparato iuxtaglomerulare sotto forma di precursore (prorenina). A sua volta l’angiotensina-I viene sottoposta all’azione dell’ACE (Angiotensin Converting Enzyme) e convertita in angiotensina-II. Ormoni – corticosteroidi, ormoni tiroidei e la stessa angiotensina II – stimolano la sintesi di angiotensinogeno. In alcune persone il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è iperattivo, determinando perciò problemi al cuore e pressione arteriosa elevata.
L’alterazione (mutazione) di una regione specifica del gene AGT è associata a un elevato rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari e di alcune forme di ipertensione.
ALN-AGT inibisce la sintesi di AGT nel fegato, portando potenzialmente a riduzioni durature della proteina AGT e, in ultima analisi, dell’angiotensina vasocostrittrice (Ang) II.
ALN-AGT utilizza la tecnologia di Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) GalNAc-coniugato, che consente il dosaggio sottocutaneo con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico. La sicurezza e l’efficacia di ALN-AGT non sono ancora state valutate dalla Fda, dall’Ema o da qualsiasi altra autorità sanitaria.