Leucodistrofia metacromatica: il CHMP dell’Agenzia europea del farmaco dice sì alla terapia genica. Il nuovo farmaco è a un passo
La leucodistrofia metacromatica (MLD) è una malattia genetica molto rara e grave che comporta danni neurologici e regressione dello sviluppo: nelle sue forme più severe e comuni colpisce neonati e bambini, che perdono rapidamente la capacità di camminare, parlare e interagire con il mondo che li circonda. Ora, per molti di questi piccoli pazienti si avvicina la possibilità di un trattamento mirato, in grado di affrontare direttamente la causa della patologia. Pochi giorni fa, infatti, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha raccomandato l’approvazione della terapia genica sperimentale Libmeldy: il parere del CHMP sarà ora esaminato dalla Commissione Europea (CE), che entro la fine dell’anno dovrebbe esprimersi sull’eventuale immissione in commercio del farmaco.
La leucodistrofia metacromatica (MLD) è causata da una mutazione nel gene ASA (o ARSA), che codifica per l’enzima arisolfatasi A. Questo difetto genetico determina un accumulo dannoso di solfatidi nel cervello (ma anche in altri organi, inclusi fegato, cistifellea, reni e milza) a causa del quale si verifica un deterioramento progressivo del sistema nervoso, con conseguenti problemi neurologici come regressione motoria, comportamentale e cognitiva, spasticità grave e convulsioni. Attualmente, non esistono trattamenti specifici approvati per la MLD.
Libmeldy (ex OTL-200) è una terapia genica una tantum basata su cellule staminali ematopoietiche (HSC) prelevate dal paziente e modificate in laboratorio, tramite vettore lentivirale, per veicolare copie sane del gene ARSA. Queste cellule geneticamente modificate vengono poi reinfuse nel paziente stesso e, data la loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e di raggiungere il cervello, permettendo la produzione di una versione funzionale dell’enzima arisolfatasi A, sono potenzialmente in grado di correggere in modo persistente la causa scatenante della MLD con un singolo trattamento. La terapia, originariamente sviluppata grazie a una collaborazione tra l’azienda GSK e l’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano, è stata acquisita da Orchard Therapeutics nel 2018.
Il CHMP europeo ha raccomandato l’approvazione di Libmeldy per il trattamento della leucodistrofia metacromatica, caratterizzata da mutazioni bialleliche nel gene ARSA, nei pazienti affetti dalle forme di malattia tardo-infantile o giovanile precoce, senza manifestazioni cliniche della patologia, o in quelli affetti dalla forma giovanile precoce, con manifestazioni cliniche iniziali della patologia, che hanno ancora la capacità di camminare in modo indipendente e prima dell’inizio del declino cognitivo.
L’opinione positiva del CHMP è supportata dai risultati ottenuti negli studi clinici condotti per valutare l’impiego di Libmeldy in pazienti con MLD ad esordio precoce, sia presintomatici che con sintomi iniziali. La MLD ad esordio precoce comprende le varianti di malattia tradizionalmente denominate tardo-infantile (LI) e giovanile precoce (EJ). In base a quanto osservato, i pazienti presintomatici con LI ed EJ trattati con Libmeldy hanno manifestato un deterioramento significativamente inferiore della funzione motoria a 2 e 3 anni dopo il trattamento, come misurato dal punteggio totale della scala di valutazione GMFM, rispetto ai pazienti non trattati di età e sottotipo di malattia corrispondenti. La differenza media del punteggio GMFM tra i pazienti con LI presintomatici trattati e i pazienti con LI non trattati di pari età era del 71,0% all’anno 2 e del 79,8% all’anno 3. Allo stesso modo, la differenza media tra i pazienti EJ presintomatici trattati e i pazienti EJ non trattati di pari età era del 52,4% all’anno 2 e del 74,9% all’anno 3. Sebbene non statisticamente significativa, è stata notata anche una netta differenza nel punteggio totale GMFM tra i pazienti EJ con sintomi iniziali trattati con Libmeldy e i pazienti EJ non trattati di pari età (28,7% all’anno 2 e 43,9% all’anno 3).
I dati di sicurezza indicano che la terapia Libmeldy è stata generalmente ben tollerata. La reazione avversa più comune attribuita al farmaco è stata la presenza di anticorpi anti-ARSA segnalati in 5 pazienti su 35. I titoli anticorpali in tutti e 5 i pazienti erano generalmente bassi e non sono stati osservati effetti negativi nell’attività dell’enzima ARSA post-trattamento, sia nelle sottopopolazioni cellulari del sangue periferico o del midollo osseo, sia all’interno del liquido cerebrospinale. Il trattamento con Libmeldy è preceduto da altri interventi medici (prelievo di midollo osseo o mobilizzazione e aferesi del sangue periferico, seguiti da condizionamento mieloablativo) che comportano i propri rischi. Durante gli studi clinici su Libmeldy, i profili di sicurezza di questi interventi sono risultati coerenti con la loro sicurezza e tollerabilità già note.
“L’odierna opinione positiva del CHMP circa l’autorizzazione all’immissione in commercio di Libmeldy è un risultato straordinario che condividiamo con l’intera comunità della MLD, poiché ci avvicina all’erogazione di una terapia una tantum potenzialmente trasformativa per i bambini idonei affetti da questa malattia devastante”, ha affermato Bobby Gaspar, CEO di Orchard Therapeutics. “I dati del programma clinico di Libmeldy hanno dimostrato il potenziale della terapia in relazione ad effetti positivi a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e sul mantenimento della funzione motoria, effetti che si traducono anche nella conservazione individuale di traguardi motori, come la capacità di sedersi, stare in piedi e camminare senza supporto, e nel raggiungimento di abilità cognitive, tra cui le interazioni sociali e la frequenza scolastica. Tutto questo in un’età in cui i pazienti non trattati mostrano gravi deficit motori e cognitivi”.
“Quello di oggi è un importante traguardo per far sì che la terapia genica basata su HSC diventi una realtà per un numero sempre più ampio di pazienti, ed è anche qualcosa di estremamente gratificante per il nostro team multidisciplinare che, all’istituto SR-Tiget, ha lavorato incessantemente, lungo un viaggio durato 15 anni, per portare questa terapia dagli iniziali studi preclinici al primo test sull’uomo“, ha dichiarato Luigi Naldini, direttore SR-Tiget. “I benefici clinici robusti e duraturi osservati nei pazienti con MLD ad esordio precoce che hanno ricevuto la terapia genica sono convincenti, soprattutto se confrontati con la storia naturale della malattia. Questi risultati confermano ulteriormente la nostra opinione secondo cui l’approccio della terapia genica basata su HSC ha il potenziale per fornire effetti trasformativi anche in altre malattie da accumulo, specialmente quando le cellule utilizzate sono modificate per sovraesprimere l’enzima funzionale e fornirne una maggiore quantità ai tessuti interessati”.
“Come genitore, guardare il proprio figlio che inizia un percorso di sviluppo apparentemente normale per poi perdere improvvisamente e rapidamente alcune o tutte le sue capacità è straziante, e l’agonia è ancora più acuta sapendo che ad oggi non esistono terapie approvate per la MLD”, ha spiegato Georgina Morton, presidente ArchAngel MLD Trust. “La decisione odierna del CHMP di portare Libmeldy alla fase finale di approvazione da parte della CE rappresenta un enorme passo avanti per i genitori di questi piccoli pazienti e per tutti noi della comunità MLD”.