Infezioni da gram-negativi aerobi: su The Lancet Infectious Disease due studi confermano l’efficacia di cefiderocol
Pubblicati sulla rivista The Lancet Infectious Disease due studi che evidenziano l’efficacia e la sicurezza di cefiderocol nei confronti di alcune delle infezioni da batteri Gram-negativi più difficili da trattare, incluse le polmoniti nosocomiali (NP), infezioni del sistema circolatorio (BSI), sepsi, e infezioni complicate del tratto urinario (cUTI).
APEKS-NP è uno studio clinico di Fase III disegnato per la comparazione di efficacia e sicurezza di cefiderocol verso meropenem, somministrato ad alte dosi ed in infusione estesa (2g, ogni 8h, per 3 ore di infusione), in pazienti con malattia critica ed affetti da polmonite nosocomiale, associata a ventilatore o associata agli ambienti sanitari (HAP, VAP ed HCAP, rispettivamente) e causate da un’ampia gamma di batteri Gram-negativi, inclusi A. baumannii, P. aeruginosa ed Enterobatteriacee che comprendono infezioni MDR.
Lo studio ha raggiunto con successo gli obiettivi primari di non inferiorità sulla mortalità per tutte le cause (ACM) al giorno 14 con valori pari al 12.4% nel braccio di cefiderocol (18/145) ed 11.6% nel braccio di meropenem (17/146); la differenza di trattamento aggiustata di 0.8% [95% CI –6.6 to 8.2]; P=0.002 per l’ipotesi di non-inferiorità nella popolazione modified intention-to treat-population (mITT population). Cefiderocol è stato ben tollerato ed il suo profilo di sicurezza è risultato consistente con quello delle altre cefalosporine e/o carbapenemi.
CREDIBLE-CR è uno studio non-inferenziale, open label, di Fase III basato sull’agente patogeno e disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di cefidercol e della best available therapy (BAT) per il trattamento di una diversa gamma di infezioni gravi resistenti ai carbapenemi, che comprendevano batteri non fermentanti e produttori di carbapenemasi, e che ha incluso pazienti con NP, BSI, sepsi e cUTI.
Nel 71% dei pazienti assegnati alla BAT, questa era rappresentata da terapie di combinazione, con circa 28 diversi regimi di combinazione di utilizzati; mentre nell’80% dei pazienti trattati con cefiderocol, quest’ultimo era usato in monoterapia. Il 66% dei regimi di BAT erano a base di colistina.
I risultati dello studio CREDIBLE-CR hanno fornito evidenze descrittive sull’efficacia e la sicurezza di cefiderocol nelle infezioni da Gram-negativi in una popolazione altamente eterogenea di pazienti che frequentemente presentano comorbidità complesse. Gli esiti clinici e microbiologici sono risultati generalmente simili tra cefiderocol e la BAT. Uno sbilanciamento dei fattori di rischio nel sottogruppo di pazienti con infezioni da Acinetobacter spp. probabilmente ha contribuito alla differenza di mortalità osservata tra i due bracci di trattamento e non si sono osservate differenze di mortalità nei pazienti con infezioni da P. aeruginosa o Enterobatteriacee e senza co-infezioni da Acinetobacter spp.
Nessuno dei casi di morte è stata attribuita ad eventi avversi correlati a cefiderocol cosi come esaminato dagli investigators partecipanti allo studio e dagli organismi regolatori che hanno valutato lo sbilanciamento nella mortalità.
“La popolazione di pazienti arruolata nello studio CREDIBLE-CR rappresenta uno scenario di pratica clinica reale associato al più alto bisogno terapeutico e fornisce, ai clinici che trattano questa tipologia di pazienti critici, un’evidenza diretta dell’efficacia e della sicurezza di cefiderocol” ha commentato il Professor Matteo Bassetti, Lead Author e direttore dell’UO di Malattie Infettive dell’Ospedale San Martino di Genova.
Cefiderocol ha ricevuto nell’arile 2020, l’ autorizzazione europea all’immissione in commercio per il trattamento delle infezioni causate da batteri Gram-negativi aerobi nei pazienti adulti con limitate opzioni terapeutiche. Il farmaco è il primo antibiotico a fornire una copertura contro i patogeni Gram-negativi considerati di priorità critica dall’OMS, quali Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi.
Per saperne di più su cefiderocol
Cefiderocol è il primo antibiotico al mondo costituito da una cefalosporina siderofora, e dotato di un nuovo meccanismo di ingresso attraverso la membrana cellulare esterna di patogeni Gram-negativi che si serve del sistema di assorbimento del ferro proprio dei batteri per aprirsi un varco nella cellula, agendo come un cavallo di Troia. Oltre a penetrare nelle cellule mediante diffusione passiva attraverso i canali delle porine, Cefiderocol si lega al ferro (ferrico) ed è attivamente trasportato nelle cellule batteriche attraverso i canali del ferro presenti nella membrana esterna dei batteri, che permettono di incorporare questo nutriente essenziale per i batteri. Questi meccanismi fanno sì che cefiderocol raggiunga concentrazioni elevate nello spazio periplasmico, dove può legarsi alle proteine leganti la penicillina e inibire la sintesi della parete cellulare nelle cellule batteriche.
La resistenza ai carbapenemi (CR) nei batteri Gram-negativi è dovuta a tre meccanismi principali:
• beta-lattamasi, che provocano l’idrolisi enzimatica dei beta-lattamici
• alterazioni dei canali delle porine (mediante mutazioni e diminuzione del numero dei canali) attraverso i quali i beta-lattamici e altri antibiotici diffondono nelle cellule,
• sovra-espressione di pompe di efflusso che si verifica successivamente all’esposizione alle molecole antibiotiche pompandole fuori dalle cellule
Come risultato della nuova struttura e del meccanismo di entrata nella cellula, cefiderocol è in grado di superare questi tre meccanismi principali di resistenza ai carbapenemi.
Wunderrink RG et al, Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a Phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority study, The Lancet Infectious Disease 2020
Available at: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30731-3. Last accessed October 2020
Bassetti M, Efficacy and safety of cefiderocol for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): results of a Phase 3 randomised, open-label, parallel-assigned, pathogen-focused study, The Lancet Infectious Disease 2020. Available at: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30796-9, Last accessed October 2020