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Virus respiratorio sinciziale: nuovi dati su palivizumab

Virus respiratorio sinciziale: palivizumab influenza la composizione del microbiota nasofaringeo fino a 6 anni di vita secondo un nuovo studio

Virus respiratorio sinciziale: palivizumab influenza la composizione del microbiota nasofaringeo fino a 6 anni di vita secondo un nuovo studio

L’immunizzazione profilattica contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) effettuata con palivizumab nei neonati pre-termine ma in buone condizioni di salute si associa ad effetti persistenti sull’abbondanza di specie microbiche specifiche potenzialmente patogeniche per il tratto respiratorio (alcune delle quali si associano a ostruzione reversibile delle vie aeree respiratorie a 6 anni). Sono queste le conclusioni di un’analisi post-hoc del trial MAKI sull’impiego di palivizumab nella profilassi di RSV pubblicata su Lancet Respiratory Medicine, che suggeriscono la necessità di approfondire gli effetti a lungo termine di palivizumab sulla composizione del microbiota nasofaringeo e sulle conseguenze in termini di outcome derivanti da questa osservazione.

Background sul virus respiratorio sinciziale e palivizumab
Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è la causa più comune di infezioni del tratto respiratorio inferiore nei neonati e nei bambini di tutto il mondo, con tassi di infezione e mortalità annua stimati rispettivamente di 64 milioni e 160.000. Negli Stati Uniti è la principale causa di ospedalizzazione dei bambini.

Nella maggior parte dei bambini e negli adulti sani più anziani, RSV provoca un disagio di poco superiore a quello di un comune raffreddore, ma nei gruppi ad alto rischio con sistemi immunitari compromessi come i neonati e gli anziani, può portare a infezioni polmonari e delle vie respiratorie più gravi.

La profilassi contro tali infezioni mediante palivizumab rappresenta, ormai, una pratica routinaria nei neonati pretermine e in quelli affetti da malattia cardiaca congenita: l’anticorpo monoclonale ha come bersaglio una specifica proteina antigenica di RSV; in questo modo palivizumab blocca il processo di fusione di membrana durante l’infezione, riducendo l’infettività del virus.

Razionale e disegno dello studio
L’infezione da RSV nel primo anno di vita (soprattutto nei neonati pre-termine)  è stata associata da tempo, in letteratura, ad un rischio maggiore di “respiro sibilante” e di asma durante l’infanzia (sia all’inizio che alla fine di questo periodo della vita del bambino). Fino ad ora, però non erano noti ancora i meccanismi fisiopatologici di questa associazione.

Secondo un’ipotesi avallata da alcuni studi, la composizione del microbiota respiratorio gioca un ruolo importante, dato che “il respiro sibilante” è risultato associato a disbiosi a livello del tratto respiratorio.
Il trial randomizzato MAKI sull’impiego di palivizumab in funzione di profilassi anti-RSV, aveva dimostrato la capacità di palivizumab di ridurre in modo sostanziale l’incidenza di infezione da RSV nel primo anno di vita, insieme alla riduzione degli episodi ricorrenti di “respiro sibilante” nei neonati pre-termine ma in buone condizioni di salute.

In questa analisi post-hoc del trial, si è voluta studiare la composizione del microbiota naso-faringeo in bambini aventi un anno e 6 anni per esplorare il legame esistente tra l’impiego di palivizumab durante l’età neonatale e le successive alterazioni di composizione del microbiota nasofaringeo in età scolastica. Inoltre, è stata valutata l’associazione tra la composizione del microbiota nasofaringeo e l’ostruzione reversibile delle vie aeree respiratorie a 6 anni per verificare l’impatto delle variazioni del microbiota in questione associate al trattamento con palivizumab con la salute respiratoria.

Lo studio MAKI era uno studio multicentrico, in singolo cieco, randomizzato e controllato vs. placebo, nel corso del quale bambini nati pre-termine (32-35 settimane di gestazione) in un policlinico universitario o in uno dei 15 ospedali regionali considerati, disseminati in Olanda, erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con palivizumab o placebo durante la stagione di RSV corrispondente al loro primo anno di vita.

I neonati erano stati trattati con iniezioni intramuscolari di palivizumab 15 mg/kg o placebo (da un minimo di 2 ad un massimo di 5 iniezioni) enon avevano un’età superiore a 6 mesi all’inizio della stagione di RSV. Questi, poi, sono stati seguiti per la sintomatologia clinica fino al sesto anno di età.

Nell’analisi post-hoc del trial appena pubblicata, invece, sono stati considerati i tamponi nasofaringei da bambini aventi un’età pari ad un anno o a 6 anni, rispettivamente, e analizzati mediante sequenziamento di RNA. Non solo: si è tenuto conto anche dell’ostruzione reversibile delle vie aeree respiratorie osservata nei bambini di 6 anni inclusi nel trial.

L’outcome primario era rappresentato dall’effetto di pavilizumab durante l’infanzia sulla composizione del microbiota respiratorio ad un anno e a 6 anni.

Risultati principali
Lo studio MAKI aveva reclutato, nel trennio 2008-2010, 429 neonati (n=214 pavilizumab; n=215 placebo). Al compimento dei 12 mesi, sono stati raccolti i tamponi nasofaringei ed è stato sequenziato il DNA di 179 bambini (il 40% sul totale). Centoquarantacinque campioni (pari all’85%) si caratterizzavano per un DNA di qualità elevata.

Dai risultati è emerso che la composizione complessiva del microbiota era significativamente differente (R2 1,3%) tra il gruppo pavilizumab e il gruppo placebo ad un anno di vita.

I bambini del gruppo pavilizumab si caratterizzavano per una minore abbondanza del cluster dominato dagli staffilococchi  (odds ratio 0,28; IC95%= 0,11-0,68; p=0,00394), una maggiore abbondanza di specie biomarker, come Klebsiella, e un set maggiormente variegato di specie orali, con Streptococcus spp, rispetto ai neonati del gruppo placebo.

Al raggiungimento del sesto anno di età, i ricercatori hanno sequenziato ii DNA di 349 su 358 bambini che avevano completato il follow-up (342 campioni con DNA di qualità elevata).

La composizione complessiva del microbiota non è risultata significativamente differente tra gruppi a 6 anno (R2 0,6; p=0,0575); tuttavia, i bambini del gruppo palivizumab mostravano un’abbondanza significativamente elevata di Haemophilus spp e una ridotta abbondanza di Moraxella e di Neisseriaceae spp rispetto ai bambini del gruppo placebo.

L’assenza di infezione da RSV confermata mediante PCR ad un anno è risultata significativamente associata con una maggiore abbondanza di Haemophilus spp a 6 anni e una ridotta abbondanza di Moraxella e Neisseriaceae rispetto ai bambini con infezione da RSV ad un anno.

L’ostruzione reversibile delle vie aeree respiratorie a 6 anni è risultata positivamente associata anche all’abbondanza di Haemophilus e negativamente associata con l’abbondanza di specie come Moraxella, Corynebacterium, Dolosigranulum e Staffilococco, anche dopo correzione per immunoprofilassi per RSV (p<0.05 per tutti i casi). Inoltre, l’ostruzione reversibile delle vie aeree respiratorie è risultata associata con un’abbondanza rilevante di S. pneumoniae.

Implicazioni dello studio
Fino ad ora, non esistevano trial clinici randomizzati sull’impiego di pavilizumab che avessero valutato il legame diretto tra l’infezione da RSV durante l’infanzia in neonati pre-termine ma in buone condizioni di salute e le alterazioni successive del microbiota respiratorio in età scolastica (6 anni).

I risultati si aggiungono alle conoscenze attuali sulla relazione tra l’infezione da RSV in età neonatale e lo sviluppo del microbiota respiratorio, con un legame potenziale con l’asma in età scolare.
E’ auspicabile, a questo punto, che vengano implementati nuovi studi in grado di svelare i legami meccanicistici tra le infezioni virali in età precoce e gli effetti potenzialmente mediati dal microbiota respiratorio sull’asma.

Bibliografia
Ho Man W et al. Infant respiratory syncytial virus prophylaxis and nasopharyngeal microbiota until 6 years of life: a subanalysis of the MAKI randomised controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2020. Leggi

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