Amiloidosi da catene leggere, daratumumab sottocute genera risposte ematologiche rapide e profonde secondo il primo studio randomizzato di fase 3
Sono stati annunciati i risultati del primo studio randomizzato di fase 3 sulla formulazione sottocutanea (SC) di daratumumab nel trattamento dei pazienti con amiloidosi da catene leggere (AL) di nuova diagnosi, una malattia rara e potenzialmente fatale.
Questi risultati sono stati illustrati nel corso di un incontro con la stampa in occasione del 25° Congresso annuale della European Hematology Association (EHA).
I dati hanno dimostrato che daratumumab SC, in combinazione con ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (D-CyBorD), ha generato un tasso di risposta ematologica completa (CR) significativamente più elevato, 53% vs. 18% ( P<0,0001), rispetto a CyBorD.
Il trattamento con D-CyBorD, inoltre, ha ritardato il tempo di deterioramento degli organi principali (MOD), la progressione ematologica o la morte (MOD-PFS), migliorando la sopravvivenza libera da eventi (MOD-EFS) in base ai criteri MOD-PFS con il tempo di avvio di una nuova terapia. La combinazione ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con daratumumab SC o con il solo CyBorD.
“A causa dei sintomi estremamente variabili dell’amiloidosi AL, che possono essere scambiati con condizioni più comuni, i pazienti spesso devono confrontarsi con una diagnosi tardiva, di diversi anni. Questi ritardi nella diagnosi e nel trattamento incidono sul benessere emotivo e portano a risultati insoddisfacenti per i malati”
L’amiloidosi AL è una rara patologia potenzialmente fatale che si verifica quando il midollo osseo produce parti anomale di anticorpi, dette catene leggere, che si conglomerano per formare un amiloide. Questo amiloide si deposita su tessuti e organi vitali e interferisce con il normale funzionamento degli organi. Con il progredire della malattia, molti pazienti sono soggetti al graduale deterioramento di più organi, tra cui cuore, reni, fegato, sistema nervoso e tratto digerente.
Spesso la diagnosi risulta tardiva, e la prognosi è infausta perché la malattia interessa pesantemente diversi organi, in particolare il cuore. Sono da 30.000 a 45.000 i pazienti degli Stati Uniti e dell’Unione Europea colpiti da amiloidosi AL.
La prognosi dipende da più fattori, tra cui la tipologia, il numero degli organi interessati e il regime di trattamento. I pazienti affetti da amiloidosi AL hanno prognosi infausta, con una sopravvivenza media stimata da sei mesi a tre anni, a seconda della popolazione di pazienti e dei dati utilizzati. Attualmente per il trattamento di questa malattia devastante non vi sono opzioni terapeutiche approvate da enti normativi come l’Agenzia europea per i medicinali o la Fda.
“A causa dei sintomi estremamente variabili dell’amiloidosi AL, che possono essere scambiati con condizioni più comuni, i pazienti spesso devono confrontarsi con una diagnosi tardiva, di diversi anni. Questi ritardi nella diagnosi e nel trattamento incidono sul benessere emotivo e portano a risultati insoddisfacenti per i malati”, ha dichiarato il Dott. Giovanni Palladini, direttore f.f. del Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche, Università degli Studi di Pavia, Policlinico San Matteo di Pavia, nonché ricercatore dello studio*. “Le terapie attuali si concentrano sul rallentamento della produzione di proteina amiloide e sulla gestione dei sintomi, ma non vi è alcun trattamento approvato per l’amiloidosi AL.
I risultati dello studio ANDROMEDA hanno dimostrato il potenziale offerto da daratumumab per l’amiloidosi AL di nuova diagnosi, che potrebbe rispondere a una forte esigenza non soddisfatta e alleviare il carico del danno agli organi per questi pazienti”
I risultati dello studio ANDROMEDA dimostrano il raggiungimento dell’endpoint primario, il tasso CR ematologico, del 53% per D-CyBorD e del 18% per CyBorD (rapporto di probabilità=5,1; intervallo di confidenza [CI] del 95%, 3,2-8,2; P<0,0001).
I pazienti trattati con D-CyBorD, inoltre, hanno presentato tassi di risposta ematologica globale più elevati (92% vs. 77%) e una risposta parziale molto soddisfacente o superiore (≥VGPR; 79% vs. 49%) rispetto al braccio CyBorD. Tra i 195 pazienti nel braccio D-CyBorD che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano per ≥VGPR/CR era di 17/60 giorni, rispetto ai 193 pazienti nel braccio CyBorD, il cui tempo mediano per ≥VGPR era di 25/85 giorni.
Il tasso di risposta a sei mesi a livello di organi è quasi raddoppiato per i pazienti trattati con D-CyBorD vs. CyBorD, sia per la risposta cardiaca (42% vs. 22%; P=0,0029) che per quella renale (54% vs. 27%; P<0,0001). I valori di MOD-PFS (HR=0,58; CI 95%, 0,36-0,93, P=0,0224) e MOD-EFS (HR=0,40; CI 95%, 0,28-0,57, P<0,0001), inoltre, nel braccio D-CyBorD erano migliori e hanno evidenziato un importante ritardo nel deterioramento degli organi, nella progressione ematologica o nella morte, oltre a una migliore sopravvivenza libera da eventi. Il trattamento con D-CyBorD, somministrato per via sottocutanea, ha inoltre aiutato a limitare il sovraccarico di fluidi endovenosi nel braccio di pazienti, un importante fattore di trattamento per pazienti con salute cardiaca compromessa.
Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni correlati al trattamento, verificatisi in oltre il 5% dei pazienti nel braccio D-CyBorD rispetto al braccio CyBorD, comprendevano linfopenia (13% vs. 10%), polmonite (8% vs. 4%), diarrea (6% vs. 4%), insufficienza cardiaca (6% vs. 5%), neutropenia (5% vs. 3%), sincope (5% vs. 6%) ed edema periferico (3% vs. 6%). Lo studio ha dimostrato che daratumumab SC ha presentato un tasso contenuto di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Gli ARR sistemici nel braccio D-CyBorD si sono verificati in 14 pazienti (7%), tutti di grado 1-2 e nella maggior parte dei casi nel corso della somministrazione iniziale. Sono stati registrati complessivamente 56 decessi (D-CyBorD, n=27; CyBorD, n=29).
Informazioni sullo studio ANDROMEDA
ANDROMEDA è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, in corso di svolgimento, sulla sicurezza ed efficacia di daratumumab SC in combinazione con ciclofosfamide, bortezomib e desametasone (CyBorD), rispetto al solo CyBorD, nel trattamento dei pazienti con amiloidosi da catene leggere (AL) di nuova diagnosi. Lo studio ha incluso 388 pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi, con malattia ematologica misurabile e interessamento di uno o più organi. L’endpoint primario era il tasso di risposta ematologica completa complessiva (assegnazione iniziale, o ‘intent-to-treat’/ITT). Tra gli endpoint secondari vi erano, tra altri, il deterioramento importante degli organi, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi, il tasso di risposta degli organi, la sopravvivenza globale e il tempo di risposta ematologica.