Vasculiti da anticorpi citoplasmatici antineutrofili, buoni risultati in fase III per il farmaco sperimentale avacopan
L’inibizione del frammento di complemento C5a con un farmaco sperimentale chiamato avacopan ha dimostrato efficacia contro le vasculiti da anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) e potrebbe fornire un’alternativa ai glucocorticoidi ad alte dosi. E’ quanto suggeriscono i risultati dello studio di fase III ADVOCATE presentato al congresso virtuale dell’EULAR che si è concluso pochi giorni fa.
“La vasculite ANCA associata (AAV) è collegata ad aumento della mortalità precoce e comporta un alto rischio di malattia renale allo stadio terminale. Lo standard di cura per l’induzione della remissione sono i glucocorticoidi ad alte dosi con ciclofosfamide o rituximab, ma i glucocorticoidi sono una delle principali cause di danno correlato al trattamento “, ha sottolineato Peter A. Merkel, dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia. La terapia con avacopan è stata progettata per prevenire questi esiti.
Come funziona avacopan
I fattori del complemento sono molto importanti nell’attivazione della vasculite ANCA associata e in particolare il fattore C5a svolge un ruolo importante nella patogenesi dell’AAV, amplificando l’infiammazione indotta dagli ANCA e il danno vascolare.
Avacopan è un farmaco first in class, somministrato per via orale, che impiega una nuova modalità d’azione altamente mirata nel trattamento della vasculite ANCA associata e di altre malattie autoimmuni e infiammatorie guidate dal complemento.
Bloccando con precisione il legame del recettore (C5aR) a cellule infiammatorie distruttive come i neutrofili del sangue, avacopan arresta la capacità di queste cellule di causare danni in risposta all’attivazione di C5a, che, come detto sopra, è noto per essere il driver della vasculite associata all’ANCA.
Inoltre, l’inibizione selettiva di avacopan del solo C5aR permette a C5a di funzionare nella sua azione fisiologica e benefica attraverso il recettore C5L2 che funziona normalmente.
Uno studio di fase II ha dimostrato che avacopan ha il potenziale per ridurre al minimo l’uso di glucocorticoidi e migliorare il controllo della vasculite renale con ridotta tossicità.
Lo studio ADVOCATE
Lo studio randomizzato ha arruolato 331 pazienti arruolati; è stato eseguito il confron tra avacopan e i glucocorticoidi più ciclofosfamide o rituximab.
I criteri di ammissibilità per questo studio di fase III includevano una diagnosi di granulomatosi con poliangioite o poliangite microscopica, positività per i sottotipi PR3 o MPO di ANCA e un alto grado di attività della malattia.
La remissione è stata definita come un punteggio di attività della vasculite di Birmingham pari a zero e nessun uso di glucocorticoidi.
Oltre il 90% dei partecipanti è rimasto nello studio per tutte le 52 settimane.
I risultati evidenziano il raggiungimento della remissione alla settimana 26 dal 72,3% dei pazienti nel gruppo avacopan e dal 70,1% di quelli nel gruppo prednisone (p<0,0001 per non inferiorità).
“Questi dati chiaramente sono all’interno del margine di non inferiorità, quindi è stato raggiunto uno dei due endpoint primari” ha evidenziato Merkel.
Alla settimana 52, il 65,7% dei pazienti del gruppo avacopan contro il 54,9% di quelli nel gruppo prednisone aveva una remissione sostenuta (p=0,0066 per superiorità).
“Questa differenza, che era sia clinicamente che statisticamente significativa, ha dimostrato la superiorità di avacopan rispetto al prednisone per il secondo risultato primario”, ha aggiunto Merkel.
Le tossicità correlate ai glucocorticoidi sono state significativamente ridotte nel gruppo avacopan, misurate attraverso l’indice di tossicità dei glucocorticoidi, con punteggi più bassi sul punteggio di peggioramento cumulativo e miglioramenti sul punteggio di miglioramento aggregato a entrambe le settimane 13 e 26.
C’è stato anche un miglioramento della funzionalità renale in entrambi i gruppi, ma più evidente nel gruppo avacopan.
“Particolarmente interessante è stato il fatto che anche dopo la settimana 26, quando i pazienti erano in remissione, c’era un continuo miglioramento della funzione renale”, ha aggiunto Merkel.
Alla settimana 52, l’aumento medio rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata è stato di 7,3 ml/min/1,73 m2 nel gruppo avacopan e di 4 ml/min/1,73 m2 nel gruppo prednisone (p=0,0259).
Per quanto riguarda la sicurezza, “ci sono stati molti eventi avversi – questa era una popolazione malata”, ha osservato Merkel.
L’incidenza complessiva di eventi avversi gravi, simile a quanto visto in precedenti studi sulla vasculite ANCA, è stata del 42,2% nel gruppo avacopan e del 45,1% nel gruppo prednisone. Infezioni gravi sono state riportate nel 13,3% e 15,2% dei pazienti dei gruppi di avacopan e prednisone, rispettivamente. Si sono verificati eventi epatici gravi nel 5,4% e nel 3,7% dei pazienti rispettivamente e la riduzione dei globuli bianchi nel 2,4% e 4,9%. Non ci sono state infezioni da meningococco.
“In conclusione, questo ampio studio randomizzato ha mostrato che avacopan era non inferiore ai glucocorticoidi per mantenere la remissione alla settimana 26 e superiore per la remissione sostenuta alla settimana 52. Sono stati anche raggiunti importanti endpoint secondari, tra cui la riduzione dell’uso dei glucocorticoidi e la riduzione delle tossicità correlate ai glucocorticoidi nel gruppo avacopan insieme a un migliore recupero della funzionalità renale con un profilo di sicurezza molto accettabile”, ha concluso Merkel.