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Gotta, dapansutrile efficace nelle recidive

Gotta: febuxostat efficace anche quando somministrato in concomitanza attacco recidivante secondo i risultati di un nuovo studio

Gotta, risultati incoraggianti per dapansutrile nelle recidive secondo uno studio prelimimare di fase 2 pubblicato su The Lancet Rheumatology

Dapansutrile, un inibitore orale dell’inflammasoma NLRP3, sembra essere efficace e sicuro nel trattamento delle recidive di gotta. Questo il responso di uno studio prelimimare (proof-of-concept) di fase 2, implementato allo scopo di verificare l’efficacia del farmaco in questo contesto. Lo studio è stato pubblicato su The Lancet Rheumatology.

Razionale dello studio

Le recidive di gotta, spiegano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro, sono guidate dall’uptake dei cristalli depositati di acido urico da parte dei macrofagi e dalla conseguente attivazione dell’inflammasoma NLRP3, un complesso macromolecolare che converte la pro-caspasi 1 in caspasi 1 attiva, con conseguente clivaggio proteolitico del precursore inattivo intracellulare di IL-1beta in IL-1 matura, biologicamente attiva e pro-infiammatoria. Questa IL-1 attiva si lega al suo recettore ed induce l’espressione di un ampio spettro di mediatori secondari di infiammazione (citochine, prostaglandine e chemiochine) che portano all’infiltrazione di neutrofili e monociti e successiva amplificazione dell’infiammazione articolare.

Per quanto detto, pertanto, un’interruzione tempestiva di questo processo autoinfiammatorio è necessaria per raggiungere il controllo dei sintomi, che rappresenta l’obiettivo principale nella gestione delle recidive di malattia.

Chiarito che IL-1beta ha un ruolo da protagonista nell’infiammazione indotta da cristalli di urato monosodico, va anche ricordato come il ricorso a terapie a target parenterali basate sul blocco del recettore di IL-1 e sulla neutralizzazione di IL-1beta sia limitato, nonostante sia anakinra che canakinumab si siano dimostrati efficaci in questo contesto in alcuni trial clinici randomizzati.

Si ritiene che alla base del loro scarso utilizzo vi siano ragioni legate sia alla modalità parenterale di somministrazione che ai costi elevati legati al trattamento.

Dapansutrile, invece, è una “small molecule” orale che inibisce selettivamente l’inflammasoma NLRP3, come dimostrato nei neutrofili e nei macrofagi umani di derivazione monocitaria. Inoltre, il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre l’infiammazione articolare nell’artrite gottosa indotta dai cristalli di acido urico in un modello murino.

L’esistenza di dati preclinici ugualmente incoraggianti ha portato all’idea di saggiare l’efficacia e la sicurezza clinica del trattamento orale sperimentale in uno studio di fase 2 che, tra i suoi obiettivi, si è proposto anche di valutarne l’attività clinica a varie dosi nel trattare i segni e i sintomi di recidiva di gotta, come pure le variazioni indotte dal farmaco relative ad alcuni biomarcatori infiammatori.

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio, in aperto, proof-of-concept, di fase 2, ha reclutato pazienti adulti (età 18-80 anni) con una recidiva di gotta monoarticolare da deposizione provata di cristalli di acido urico in una clinica olandese, assegnandoli a diversi dosaggi di dapansutrile per 8 giorni. Gli outcome co-primari dello studio erano rappresentati dalla variazione del dolore articolare target riferito dal paziente dal basale a 3 giorni e dal basale a 7 giorni.

Nello specifico, su 29 pazienti considerati nella popolazione per protocol (pazienti trattati con almeno l’80% delle somministrazioni previste di farmaco):
– 8 pazienti sono stati trattati con dapansutrile 100 mg/die
– 7 pazienti con dapansutrile 300 mg/die
– 6 pazienti con dapansutrile 1.000 mg/die
– 8 pazienti con dapansutrile 2.000 mg/die

Passando ai risultati, tra il basale e il terzo giorno dall’inizio del trattamento, è stata documentata una riduzione media del dolore all’articolazione target riferito dai pazienti:
– del 52,4% (SD: 32,94; p=0,016) nel gruppo trattato con dapansutrile 100 mg/die
– del 68,4% (SD: 34,29; p=0,016) nel gruppo trattato con dapansutrile 300 mg/die
– del 55,8% (SD: 44,90; p=0,063) nel gruppo trattato con dapansutrile 1.000 mg/die
– del 57,6% (SD: 38,72; p=0,016) nel gruppo trattato con dapansutrile 2.000 mg/die

La riduzione media del dolore a 7 giorni rispetto al basale, è stata pari a:
– 82,1% (22,68; p=0,031) nel gruppo trattato con dapansutrile 100 mg/die
– 84,2% (16,33; p=0,016) nel gruppo trattato con dapansutrile 300 mg/die
– 68,9% (34,89; p=0,031) nel gruppo trattato con dapansutrile 1.000 mg/die
– 83,9% (15,44; p=0,008) nel gruppo trattato con dapansutrile 2.000 mg/die

Sul totale di 34 pazienti inizialmente reclutati (cinque dei quali esclusi dalla valutazione di efficacia in quanto avevano assunto meno dell’80% del farmaco assegnato), 25 (pari al 73,5%) hanno riferito di aver avuto 45  eventi avversi legati al trattamento, la maggior parte dei quali legata a disturbi del metabolismo e della nutrizione (n=17; 37,8%) e a disturbi gastrointestinali (n=10; 22,2%).

Da ultimo, i ricercatori hanno registrato due eventi avversi nel corso dello studio: un’ospedalizzazione a causa del peggioramento della recidiva di gotta a 3 giorni dall’inizio del trattamento e un altro ricovero a causa di stenosi coronarica 18 giorni dopo il trattamento del paziente con l’ultima dose del farmaco.
In entrambi i casi, si è trattato di eventi di severità moderata e non legati al farmaco in studio.

Riassumendo

Lo studio, a conoscenza degli autori, è il primo trial di fase 2 sull’impiego di dapansutrile nell’uomo. I risultati ne hanno documentato l’efficacia nel trattamento delle recidive di gotta, mostrando una riduzione del dolore articolare e dei biomarcatori infiammatori.

Dapansutrile, pertanto, sembra avere tutte le carte in regola per l’avanzamento degli studi clinici sul suo impiego nel trattamento delle recidive di gotta e di altre condizioni cliniche nelle quali è coinvolto l’inflammasoma NLRP3, come il diabete di tipo 2, l’aterosclerosi, l’insufficienza cardiaca, la sclerosi multipla e la malattia di Alzheimer.

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