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Tosse cronica, nuovi dati su efficacia gefapixant

Una nuova analisi dimostra la capacità di gefapixant 45mg di ridurre la frequenza degli attacchi di tosse in pazienti con malattia cronica

Tosse cronica: nuovi dati scientifici su gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3: farmaco efficace solo alla dose maggiore in fase 3

Gefapixant, antagonista selettivo del recettori P2X3, somministrato alla dose di 45 mg bis die per os, ha ridotto in modo statisticamente significativo, a 12 e a 24 settimane, il numero di attacchi di tosse in un’ora registrati nell’arco delle 24 ore rispetto al placebo in pazienti affetti da tosse cronica refrattaria inspiegabile.

Al contrario, il dosaggio più basso del farmaco non ha permesso il raggiungimento dell’endpoint primario di efficacia. Quanto alla safety, i risultati ottenuti nei due trial sono risultati sovrapponibili a quelli ottenuti negli studi di fase 2, senza emersione di nuovi eventi avversi.

Questi i risultati principali degli studi COUGH-1 e COUGH-2 resi noti da MSD, l’azienda responsabile del programma di sviluppo clinico del farmaco, attraverso un comunicato stampa.

Cosa si intende per tosse cronica cronica refrattaria inspiegabile
Si definisce cronica una tosse di durata superiore alle 8 settimane. La prevalenza di questo disturbo è stimata pari al 10% della popolazione generale adulta a livello globale. Inoltre, nel 46% di questi casi, non è possibile individuare una causa di questo disturbo, nonostante un’approfondita indagine diagnostica. Allo stato attuale, non esistono terapie approvate per il trattamento della tosse cronica.

Cosa è gefapixant e come funziona
Gefapixant è un antagonista selettivo del recettore P2X3. Si ritiene che l’attivazione eccessiva di questi recettori si associ all’ipersensibilizzazione dei neuroni sensitivi. L’ipersensibilizzazione neuronale delle vie aeree respiratorie e dei polmoni, stimolata da insulti o cause infettive, può innescare il bisogno frequente, persistente ed esasperato a tossire.

Gli studi (COUGH1 e 2)
I risultati annunciati provengono da due trial clinici di fase 3 randomizzati e controllati vs. placebo, in doppio cieco (COUGH-1 e 2), che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel ridurre la frequenza degli attacchi tussivi in soggetti adulti con tosse cronica refrattaria e inspiegabile, secondo la definizione delle linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP).
COUGH-1 ha reclutato 732 individui, mentre COUGH-2 ne ha reclutati 1.317. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati ad uno dei 3 gruppi seguenti:

Le misure degli outcome primari di efficacia di entrambi gli studi, ottenute tramite device di audioregistrazione digitale ambulatoriale, sono state le seguenti:

Tra gli endpoint secondari valutati in entrambi i trial vi sono stati, invece, il numero di attacchi tussivi orari che hanno provocato il risveglio, la percentuale di pazienti con un  incremento di 1,3 punti del punteggio totale riportato al questionario LCQ (Leicester Questionnaire) e la percentuale di partecipanti agli studi in questione che ha sperimentato una riduzione superiore al 30%, rispetto al basale, degli attacchi tussivi orari nel corso delle 24 ore.

Entrambi gli studi prevedevano una fase di estensione in aperto, della durata di 40 settimane per lo studio COUGH-1 e di 28 settimane per lo studio COUGH-2.

Quanto alla safety, l’outcome primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti andati incontro ad un numero di eventi avversi superiore all’unità, sia durante la fase in doppio cieco che nella fase di estensione di entrambi i trial, come pure dalla percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per l’insorgenza di eventi avversi.

Le implicazioni degli studi e le molecole “competitor”
Il mancato soddisfacimento dell’endpoint primario di efficacia degli studi COUGH-1 e 2, osservato con la dose ridotta di gefapixant (15 mg), rappresenta un vulnus per la molecola che potrebbe essere aggirato dalle aziende competitor per la messa a punto di nuovi antagonisti recettoriali di P2X3.

In un trial di fase 2b, infatti, era stato osservato che la dose di 50 mg di gefapixant poteva associarsi più frequentemente ad abbandoni della terapia per alterazioni della sensibilità gustativa. Quattro pazienti su 5, infatti, avevano sperimentato eventi legati al alterazioni del gusto a seguito del trattamento con la dose di 50 mg del farmaco rispetto ad un paziente su due trattato con un dosaggio pari a 20 mg. Inoltre, più del 10% dei pazienti trattati con la dose di 50 mg aveva affermato di considerare molto sgradevole l’alterazione della sensibilità gustativa percepita a seguito del trattamento.

Ciò detto, lo stesso studio ha suggerito che i pazienti erano disposti a non interrompere il trattamento nonostante gli effetti sgradevoli sulla sensibilità gustativa, aggiungendo, però, di essere disposti a cambiare se si rendesse disponibile un nuovo farmaco di efficacia simile ma più tollerato.

Ad oggi, Bayer, Shionogi e Bellus Halt stanno lavorando alla messa a punto di nuovi antagonisti del recettore P2X3 più selettivi e tolleratibili di gefapixant, anche se il loro sviluppo è ancora agli inizi rispetto alla molecola MSD.

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