Neuromielite ottica, risultati positivi di efficacia e sicurezza in fase 3 per satralizumab secondo un nuovo studio pubblicato sul “New England Journal of Medicine”
Sono stati appena pubblicati online sul “New England Journal of Medicine” i risultati dello studio clinico globale di fase 3 “SAkuraSky” condotto con satralizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato mirato al recettore dell’interleuchina-6 (IL-6)in fase di sviluppo per il trattamento del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD). Aggiunto alla terapia di base nei pazienti con NMOSD, satralizumab ha portato a un minor numero di recidive.
SAkuraSky, che ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di satralizumab, è il primo studio clinico a dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un farmaco sperimentale per NMOSD indipendentemente dall’espressione di anticorpi acquaporina-4 (AQP4-IgG), rafforzando ulteriormente l’importanza dell’inibizione del segnale IL-6 nel trattamento della NMOSD, le cui ricadute possono portare all’accumulo di disabilità ed essere pericolose per la vita.
«La NMOSD è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale, caratterizzata da lesioni infiammatorie nei nervi ottici e nel midollo spinale e causa una riduzione continua e significativa della qualità della vita a causa di disturbi neurologici permanenti» ricordano gli autori, guidati da Takashi Yamamura, del Dipartimento di Immunologia dell’Istituto Nazionale di Neuroscienze e del Centro per la Sclerosi Multipla, dell’Università Medica Fukushima di Tokyo.
«I pazienti con NMOSD spesso sperimentano un decorso della malattia recidivante, con attacchi ripetuti che portano ad accumulare danni neurologici e disabilità. I sintomi possono includere disabilità visiva, disabilità motoria e perdita della qualità della vita» proseguono. In alcuni casi, gli attacchi di NMOSD provocano la morte, sottolineano.
«Gli AQP4-IgG, anticorpi patogeni, sono rilevati in almeno i due terzi dei pazienti con NMOSD» aggiungono Yamamura e colleghi. «AQP4-IgG è noto per colpire e danneggiare un tipo specifico di cellula nervosa centrale, gli astrociti, causando lesioni infiammatorie dei nervi ottici, del midollo spinale e del cervello. La citochina infiammatoria IL-6 sta ora emergendo come un fattore importante nella patogenesi della NMOSD».
Le caratteristiche dell’anticorpo monoclonale
Satralizumab è un anticorpo di riciclaggio (recycling antibody o SMART-Ig, molecola in grado di legarsi a un antigene molteplici volte con un’elevata emivita nel plasma) dei recettori anti-IL-6. Il farmaco dovrebbe sopprimere la ricaduta di NMOSD inibendo la trasduzione del segnale IL-6 che è profondamente correlato alla patologia.
«In due studi clinici globali di fase III su pazienti con NMO e NMOSD» spiegano gli autori «l’endpoint primario è stato raggiunto con satralizumab sia come terapia aggiuntiva al trattamento immunosoppressore al basale sia come monoterapia».
Questi studi rappresentano uno dei più grandi programmi di sperimentazione clinica intrapresi per questa malattia rara. Satralizumab è designato come farmaco orfano per il trattamento di NMO e NMOSD in Giappone e per il trattamento dello stesso gruppo di malattie in Europa e negli Stati Uniti.
Inoltre, a dicembre è stata concessa la denominazione di terapia breakthrough dalla Food and Drug Administration statunitense 2018. La domanda è stata accettata per la revisione da parte di EMA e FDA nel 2019.
Gli esiti più rilevanti dello studio
«Nello studio SAkuraSky, solo otto su 41 pazienti (20%) trattati con satralizumab in associazione con terapia immunosoppressiva al basale hanno avuto una recidiva definita dal protocollo (PDR) rispetto a 18 su 42 pazienti (43%) trattati con placebo in combinazione con terapia basale (HR = 0,38, IC 95%: 0,16-0,88; p = 0,02)» riportano i ricercatori.
È importante sottolineare che l’89%, il 78% e il 74% dei pazienti trattati con satralizumab in associazione con terapia di base erano privi di ricadute alle settimane 48, 96 e 144 rispetto al 66%, 59% e 49% con placebo in combinazione con terapia di base, proseguono. La percentuale di eventi avversi gravi era simile tra i gruppi di trattamento con satralizumab e placebo.
Il SAkuraSky Study, per punti
- Studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di satralizumab aggiunto al trattamento di base nei pazienti con NMOSD
- Endpoint primario: tempo alla prima ricaduta definita dal protocollo giudicato da un comitato di revisione indipendente nel periodo in doppio cieco
Disegno dello studio:
- 83 pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 13 e 73 anni
- Randomizzazione a satralizumab o placebo in un rapporto 1: 1. Satralizumab (120 mg) o placebo aggiunti al trattamento basale (azatioprina, micofenolato mofetile e/o corticosteroidi) somministrati per via sottocutanea alla settimana 0, 2 e 4. Trattamento successivo continuato a intervalli di 4 settimane.
- Periodo di trattamento in doppio cieco concluso quando il numero totale di PDR ha raggiunto 26. Dopo aver sperimentato una PDR o il completamento dello studio, ai pazienti di entrambi i gruppi è stato offerto un trattamento con satralizumab in un periodo di estensione in aperto.
- Arruolati pazienti con neuromielite optica (NMO) AQP4-IgG-sieropositiva o sieronegativa e quelli con NMOSD AQP4-IgG-sieropositiva.
Risultati principali:
- In un’analisi primaria prespecificata, solo otto su 41 pazienti (20%) trattati con satralizumab in associazione con terapia immunosoppressiva al basale hanno avuto una recidiva definita dal protocollo (PDR) rispetto a 18 su 42 pazienti (43%) trattati con placebo in associazione con terapia basale (HR = 0,38, IC 95%: 0,16-0,88; p = 0,02 [test log-rank stratificato]) nella popolazione generale, rappresentativa di pazienti NMOSD (inclusi pazienti sieropositivi e sieronegativi per anticorpi anti-AQP4-IgG). Satralizumab ha anche mostrato risultati stabili in un’analisi post hoc utilizzando l’imputazione multipla per i dati censurati.
- L’89%, il 78% e il 74% dei pazienti trattati con satralizumab in associazione con terapia basale erano privi di ricadute alle settimane 48, 96 e 144 rispetto al 66% e 59% e 49% con placebo in associazione con terapia basale.
- In un’analisi del sottogruppo AQP4-IgG-sieropositivo prespecificato per il tempo alla recidiva, tre pazienti su 27 (11%) trattati con satralizumab hanno avuto un PDR rispetto a 12 su 28 pazienti (43%) trattati con placebo (HR = 0,21, IC al 95%: 0,06-0,75). Nell’analisi del sottogruppo AQP4-IgG-sieronegativo, cinque pazienti su 14 (36%) trattati con satralizumab hanno manifestato PDR rispetto a sei su 14 (43%) trattati con placebo (HR = 0,66, IC al 95%: 0,20-2,24).
- La percentuale di eventi avversi gravi era simile tra i gruppi di trattamento con satralizumab e placebo. Un tasso più basso di infezioni (incluse infezioni gravi) è stato osservato nei pazienti trattati con satralizumab rispetto al gruppo placebo. Gli eventi avversi più comuni nel gruppo satralizumab sono stati infezione del tratto respiratorio superiore, rinofaringite (raffreddore comune) e mal di testa.
Conclusione:
- Tra i pazienti con NMOSD, satralizumab aggiunto al trattamento immunosoppressore ha portato a un minor rischio di recidiva rispetto al placebo, ma non differiva dal placebo nei suoi effetti relativi al dolore o alla fatica.