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Lotta alla SLA: la terapia genica attacca su più fronti

SMA: nuovo studio su pazienti con bisogni clinici insoddisfatti. RESPOND ha l’obiettivo di fornire ulteriori dati per le scelte terapeutiche

In Italia si contano circa 6.000 pazienti affetti da SLA

SLA: con la terapia genica si aprono nuove prospettive di cura. Numerosi studi puntano a strategie terapeutiche innovative contro questa fatale malattia del motoneurone

Attaccare il nemico su più fronti spesso può essere una soluzione vincente. È quello che i ricercatori stanno provando a fare con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una grave e fatale malattia neurodegenerativa dei motoneuroni (le cellule responsabili dei movimenti volontari della muscolatura), che al momento non ha una cura. Sono diverse però le terapie avanzate che si stanno sperimentando per sconfiggerla, dalle cellule staminali – con le quali vi è uno studio clinico anche in Italia – alla terapia genica.

In una review pubblicata lo scorso settembre su International journal of molecular sciences “Gene Therapy for ALS—A Perspective”, i ricercatori, hanno suddiviso i nuovi approcci terapeutici per la SLA in quattro grandi categorie principali: gli oligonucleotidi antisenso (ASO), la terapia genica classica, l’editing genomico e il trasferimento genico di fattori neurotrofici. Tra gli oltre 30 geni mutati che sono stati identificati finora come responsabili – insieme ai fattori ambientali – della SLA, due in particolare, i geni SOD1 e C9orf72, rintracciati più comunemente nelle forme con una storia familiare di mutazioni genetiche della malattia (che rappresentano il 5-10% dei casi di SLA), sono oggetto della terapia genica e degli ASO, i trattamenti più promettenti.

Gli oligonucleotidi antisenso

L’approccio più avanzato nel percorso di sviluppo clinico è senza dubbio quello che si basa sugli ASO, brevi sequenze di nucleotidi a singolo filamento di DNA (e in alcuni casi RNA) complementari ad una determinata sequenza. La sequenza a cui si legano è solitamente una molecola di RNA messaggero, che in questo modo, non è più in grado di essere tradotta. Con questo sistema gli ASO interferiscono con la sintesi di proteine. La mutazione del gene SOD1 causa un errato ripiegamento delle proteine, che si accumulano come aggregati proteici e diventano tossiche per i motoneuroni. In queste forme di SLA gli ASO si sono rivelati particolarmente utili perché possono ridurre la tossicità preservando la degenerazione del motoneurone. L’approccio inoltre funziona bene anche per altri disturbi del sistema nervoso centrale, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Huntington e l’atrofia muscolare spinale SMA (la prima terapia rivoluzionaria approvata per la SMA è un ASO, messo in commercio con il nome Spinraza). Gli ASO hanno però un limite: non poter attraversare la barriera emato-encefalica. Motivo per cui, come nel caso della SMA, sono somministrati direttamente con iniezioni intratecali nel liquido cerebrospinale, in modo da distribuirsi in tutto il cervello e nel midollo spinale.

Attualmente sono in corso studi clinici per verificarne sicurezza ed efficaciaTofersen, farmaco a base di SOD1-ASO sviluppato da Biogen e Ionis Pharmaceuticals, è stato testato in uno studio clinico di Fase I/II mostrando una riduzione dei livelli di proteine SOD1 e una tendenza al rallentamento del declino clinico nelle persone trattate. I risultati dei trial hanno anche confermato che la somministrazione intratecale di ASO è ben tollerata senza eventi avversi gravi. Lo scorso maggio è stato inoltre annunciato l’avvio dello studio di Fase III – in 21 centri clinici tra Stati Uniti, Canada, Giappone ed Europa (l’Italia non è inclusa) – per testare l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Analogamente è stato sviluppato un altro oligonucleotide antisenso, il cui bersaglio è però il gene C9orf72. Anche questo ASO è in studio sull’uomo: dopo gli studi preclinici, Biogen ha avviato un trial di Fase I – negli Stati Uniti, Canada, Olanda e Gran Bretagna – per testare questo trattamento sempre per via intratecale. Gli autori della review fanno rientrare questi approcci basati su ASO nella categoria terapia genica senza utilizzo di vettori virali. In realtà, nonostante il target sia l’espressione genica, non si ha una vera e propria inserzione o manipolazione del DNA dell’organismo come inteso dal concetto classico di terapia genica.

La terapia genica classica

Per quel che riguarda la terapia genica vera e propria, risultati promettenti stanno arrivando da studi preclinici basati sull’utilizzo di vettori lentivirali e adenoassociati (AAV). A differenza degli ASO, questo approccio permette di veicolare il “gene terapeutico” all’interno del sistema nervoso centrale, in maniera specifica e stabile. Questi vettori virali sono infatti ampiamente utilizzati per il trasferimento genico in vivo nei disturbi neurodegenerativi, perché a seconda del sierotipo (ovvero la sottocategoria del virus) hanno attrazione elettiva verso particolari cellule. Ad esempio, i virus AAV sierotipo 9, hanno una maggior capacità di arrivare nei neuroni. Nonostante sia ancora in una fase preclinica, la terapia genica con virus AAV sembra avere concrete prospettive di applicazione terapeutica sugli esseri umani, in particolare per i casi di SLA familiari. Un punto di svolta nel trattamento delle malattie del motoneurone si è avuta in seguito alla scoperta che i virus AAV-9 erano in grado di attraversare la barriera emato-encefalica in modelli animali. Sulla stessa strategia si basa la terapia genica per la SMA (ciò che cambia è il gene terapeutico trasportato dal vettore virale, diverso a seconda della malattia da curare) che lo scorso maggio ha ricevuto l’autorizzazione negli Stati Uniti da parte del FDA. Sono diverse le strategie di terapia genica in studio per il trattamento delle forme familiari di SLA e, visto il successo nel campo della SMA, si spera possano velocemente entrare in fase di sviluppo clinico.

Editing genomico e il trasferimento genico di fattori neurotrofici

Capitolo a parte è quello dell’editing genomico, recentemente molto studiato per diverse malattie genetiche, tra cui le forme di SLA causate da mutazioni di SOD1 e C9orf72. L’approccio più usato è quello basato sul sistema Crispr-Cas9 veicolato dai vettori AAV e per ora sono in corso studi preclinici su modelli animali, è ancora prematuro parlare di studi sull’uomo.

Infine, gli autori chiudono la carrellata di nuove terapie sperimentali con il trasferimento genico, via vettori virali, di fattori neurotrofici potenzialmente utili per tutte le forme di SLA. Questa sembra essere infatti una delle poche strategie che possa essere usata indifferentemente per le forme familiari e sporadiche (che non hanno una storia familiare della malattia e che rappresentano il 90% dei casi). Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), il fattore neurotrofico derivato dalla glia (GDNF), il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sembrano aumentare la neuroprotezione e sono stati usati per trattare la SLA in modelli preclinici. Hanno infatti un ruolo importante nello sviluppo, nella plasticità e nella neurogenesi, nelle malattie e nelle lesioni del sistema nervoso. Il trasferimento genico virale può portare all’espressione di queste molecole, aumentandone la biodisponibilità. Diversi studi preclinici hanno dimostrato l’effetto positivo di questo approccio nel contrastare la SLA, il loro uso combinato sembra essere una prospettiva promettente per il trattamento di questa o altre malattie del motoneurone.

La varietà di terapie avanzate ideate e in via di sviluppo, nei vari angoli del mondo, per combattere la SLA mostra quanto questa grave e fatale patologia sia una priorità per la comunità internazionale. La strada giusta sembra stata imboccata ma il percorso per arrivare ad un trattamento efficace è ancora lungo.

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