Efficace controllo glicemico con il nuovo agente imeglimin nel trattamento del diabete di tipo 2: i risultati di uno studio di fase III condotto in Giappone
Un nuovo farmaco orale sperimentale chiamato imeglimin, potenzialmente il primo di una nuova classe farmacologica, ha mostrato risultati promettenti nel trattamento del diabete di tipo 2 in uno studio di fase III condotto in Giappone e presentato al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è tenuto a Barcellona.
Si tratta di un bloccante della fosforilazione ossidativa che agisce inibendo la gluconeogenesi epatica, aumentando l’assorbimento del glucosio muscolare e ripristinando la normale secrezione di insulina, ha spiegato Ralph DeFronzo, University of Texas Health Sciences Center di San Antonio. Se approvato, sarà il primo di una nuova classe di farmaci antidiabetici.
Imeglimin è il primo candidato antidiabete disponibile per via orale che si rivolge contemporaneamente a tutti e tre gli organi chiave del diabete: il pancreas, il fegato e i muscoli. Il farmaco prende di mira i due principali difetti riscontrati nei pazienti con diabete di tipo 2: il pancreas, aumentando la secrezione di insulina, in modo dipendente dal glucosio; i muscoli e il fegato diminuendo l’eccesso di produzione di glucosio da parte del fegato e aumentando l’efficacia dell’insulina o “sensibilità insulinica” nei muscoli.
«In tutti gli studi di fase II e III, imeglimin ha dimostrato un’efficacia molto solida nei soggetti con diabete di tipo 2 e in sottopopolazioni di pazienti come gli anziani e quelli con malattia renale cronica» ha detto Julie Dubourg, direttore medico di Poxel Pharma, la compagnia farmaceutica che sta sviluppando la molecola. «Anche il profilo di sicurezza e tollerabilità è molto buono. Potrebbe essere una nuova opzione per il trattamento di chi soffre di diabete di tipo 2, sia da solo che come terapia aggiuntiva».
Imeglimin è il primo di quella che sarà una nuova classe di agenti ipolipemizzanti, le glimine, ha aggiunto. «Questi farmaci correggono tre dei grandi problemi che sono presenti nei nostri pazienti diabetici e hanno un nuovo meccanismo d’azione. Inoltre, poiché i dati preclinici suggeriscono che imeglimin mobilizza anche il grasso epatico, questo farmaco ha anche il potenziale per essere utilizzato nella steatoepatite non alcolica».
Harold Lebovitz della State University of New York-Brooklyn, che ha condotto gli studi iniziali su imeglimin ma non è più coinvolto nel suo sviluppo, ha sottolineato che il farmaco potrebbe funzionare in alcuni pazienti per i quali altre classi di agenti ipoglicemizzanti potrebbero non essere efficaci o appropriate, come quelli con malattie renali. «Non tutti i farmaci antidiabetici sono adatti allo stesso gruppo di persone. Chi soffre di malattie renali è molto sensibile e spesso ha ipoglicemia. Ogni farmaco è probabilmente utile per un sottogruppo di pazienti perché il diabete di tipo 2 non è un singola malattia».
L’azienda che lo ha scoperto sta sviluppando imeglimin per un uso precoce in monoterapia e come trattamento combinato: come monoterapia per i pazienti che non possono assumere metformina, come terapia di combinazione orale usata in combinazione con 2 o 3 farmaci. Secondo quanto riporta l’azienda sul proprio sito, imeglimin ha il potenziale per ritardare i trattamenti iniettabili
Raggiunti tutti gli endpoint senza problemi di sicurezza
Il programma di sviluppo clinico Trials of Imeglimin for Efficacy and Safety (TIMES)
di fase III in corso con imeglimin comprende tre studi individuali randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno coinvolto più di 1100 pazienti in 29 siti in Giappone.
TIMES 1 è uno studio di efficacia in monoterapia di 6 mesi, TIMES 2 è uno studio di sicurezza a 1 anno con imeglimin come terapia singola e aggiuntiva, e TIMES 3 è uno studio di efficacia a 16 settimane con imeglimin in aggiunta all’insulina, seguito da un’estensione di 36 settimane per la sicurezza.
Al congresso di Barcellona, Dubourg ha presentato i risultati del trial TIMES 1. I pazienti avevano avuto il diabete di tipo 2 da più di 3 mesi, avevano più di 20 anni, erano gestiti con dieta ed esercizio fisico, con o senza un agente orale e avevano una HbA1c basale del 7-10%. La terapia di salvataggio poteva essere somministrata dopo la quarta settimana, se necessario. Un totale di 213 partecipanti sono stati randomizzati e 205 hanno completato lo studio (103 randomizzati a imeglimin e 102 a placebo).
L’endpoint primario, la variazione rispetto al basale della HbA1c alla settimana 24, è risultata significativamente maggiore con imeglimin rispetto al placebo (–0,87%; p<0,0001), in linea con i risultati osservati in uno studio di fase II che ha consentito di individuare la dose da 1000 mg di imeglimin per gli studi di fase III.
Anche la glicemia a digiuno è diminuita in modo significativo a 24 settimane in media di 19 mg/dl (p<0,0001), in linea con i risultati della fase II.
Le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto una HbA1c inferiore al 7% sono state del 35,8% (da un basale del 7,99%) nel gruppo imeglimin rispetto al solo 7,5% (da un basale del 7,93%) con il placebo. Nessun paziente nel gruppo trattato ha richiesto la terapia di salvataggio, a differenza del 5,7% nel gruppo placebo.
I risultati sono stati coerenti tra i gruppi di età, sopra e sotto i 65 anni (p<0,0001 per entrambi) e negli stadi 1, 2 e 3 di malattia renale cronica (rispettivamente p<0,0900, P<0,0001 e p= 0,0007).
Le percentuali complessive di effetti collaterali erano simili per imeglimin e placebo (44,3% vs 44,9%). Si sono verificati disturbi gastrointestinali nell’11,3% dei pazienti sottoposti a imeglimin rispetto all’8,4% con placebo. Non ci sono stati eventi ipoglicemici gravi nei due gruppi.
Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione dello studio erano meno comuni con imeglimin rispetto al placebo (2,8% vs 5,6%). Eventi avversi gravi sono stati più comuni nel gruppo trattato (3,8% vs 0,9%). Nessun decesso.
I risultati di TIMES 2 e TIMES 3 sono attesi per la fine del 2019. Entro la fine del 2020, Poxel prevede di presentare una New Drug Application per imeglimin in Giappone. Gli studi di fase III saranno condotti anche negli Stati Uniti e in Europa.